＜宇宙科学最前線＞

ＩＳＡＳニュース　2004.9　No.282　

地球生物重力適応システム　
〜場の形成と張力維持に必須な細胞骨格とその分子シャペロン〜　

東京大学大学院総合文化研究科　　　　　　
宇宙科学研究本部客員教授　跡 見 順 子　　

　宇宙科学研究のうち生命科学分野においては，その重要なテーマに地球自身が生み出した生命システムの構築原理と，38億年にわたる進化・適応機構がある。ストレスに抗してシステム維持を追求する生命の戦略は，ストレスに対処する方法や科学技術を編み出した人間自身の存在の在り方にも示唆を与えてくれるはずである。中でもシステム原理として構成されていると考えられる“かたち”のある生物 特に人間を含む哺乳動物 の重力適応の鍵分子として機能解析してきた構造対応システム・細胞骨格タンパク質，およびその時間適応に必須な分子シャペロン(タンパク質のお世話役のタンパク質)について紹介したい。からだがもっているストレス応答システムをうまく引き出すことで，適応が獲得されることが分かる。適応を生むストレス因子の中核は，重力・機械的刺激である。

生物のかたちをつくる機械的・力学的システム

図１　細胞の骨格構造 a：テンセグリティーモデル(Ingber, 1997) b：3つの細胞骨格 c：筋芽細胞から筋線維への細胞骨格のリモデリング 　　(サルコメアをつくる細胞骨格構造)

　微小管は，細胞分裂の際に染色体を二分割することで知られているが，骨格筋細胞では筋芽細胞から筋線維への融合時の極性の維持に必須であること，また最近では，アクチンフィラメントとの相互作用で細胞骨格自体のダイナミクスを維持していることが明らかにされている。特に筋細胞では，アクチンフィラメントはミオシンと相互作用して細胞に収縮力を，微小管は拮抗して伸張力を与え(図１-c)，両者の方向性の異なる力学環境により，細胞は移動せずに張力発揮環境を持続していると考えられる。サルコメアでは，これを高度に構造化する(図１-c下)。

タンパク質システムをお世話する分子シャペロン

　sHSPsの一つであるαB-クリスタリンは，無重力筋萎縮モデルのラット後肢懸垂モデルで特異的に減少する。宇宙環境では重力下で獲得してきた細胞の適応獲得分子であるストレスタンパク質の発現が低下するとなると，無重力下におけるヒトをも含む生物の適応システムをどのように刺激し続けるかは大きな問題であろう。αB-クリスタリンのノックアウトマウスは，すぐに死ぬわけではないが，自発運動量を測ると顕著に低い。ストレスタンパク質の転写制御因子である熱ショック因子をC. エレガンスに強制発現すると寿命が約2倍に増加することから，IGF-1とともにストレスタンパク質は長寿因子であることが報告された。このモデルでは，変性タンパク質の凝集の抑制に効果のあったストレスタンパク質は，αB-クリスタリンが属するsHSPsの仲間であった。

細胞の内外への力学応答と分子シャペロン　
　　αB-クリスタリンとHSP47

図２　細胞内外のファイバー構造と力学ダイナミクスを維持する分子シャペロン 重力場での活動により細胞は，内に細胞骨格，外に細胞外マトリクスタンパク質を構成し，内外で釣り合った力学構造をつくり，構造依存性に活動できるようにする。分子シャペロンは，これを重力下でダイナミックにつくり替えるお世話をしている。

　HSP47の発現量について，タンパク質およびmRNAの後肢懸垂および遠心による過重力に対する応答を見ると，その基質であるコラーゲンのmRNAよりもかなり早い時期に応答を示した。また，コラーゲンは線維芽細胞で合成されていると考えられているが，筋細胞は基底膜構造を有しており，細胞培養系で検討したところ，筋細胞内で合成されていることが明らかにされた。

αB-クリスタリンの構造依存的ダイナミクスと機能

分子シャペロン(αB-クリスタリン)が結合した細胞の線維。チューブリン二量体(白と緑)は重合し，微小管となる(右上)。微小管はフリーのチューブリンとの間で化学平衡的にダイナミクス状態を維持しており，脱重合するときにはプロトフィラメントが観察される(左下)。αB-クリスタリン(赤)は，このダイナミクスの調節に関与している。 (Fujita Y., et al“αB-crystallin-coated MAPs-microtubule resists nocodazole-and calcium-induced disassembly” J. Cell Sci. 2004, 117, 1719-1726)

　これらのことから，拍動している心筋細胞にGFP-αB-クリスタリンを発現させ，その局在とダイナミクスを観察すると，拍動している状態でも横紋状に局在する。レーザーによる蛍光褪色後の回復を見ると(FRAP；fluorescence recovery after photo breaching)，１分以内に横紋が回復した(図３)。比較のために熱ショックを１時間かけるとより明確な横紋状を示したが，拍動は停止し，数時間たっても消えた蛍光は回復しなかった。これらの実験から，細胞骨格の分子シャペロンαB-クリスタリンは，筋の収縮に依存してダイナミックに細胞骨格をケアしていると考えられる。

図３　心筋細胞に発現させたGFP-αB-クリスタリン a：拍動している心筋細胞ではGFP-αB-クリスタリンは横紋状に見える。レーザー照射(FRAP)で長方形状に褪色するが(中央写真)，１分以内に横紋が戻る。 b：熱ショックをかけた後ではGFP-αB-クリスタリンの局在はZ線，I帯，M線に強く共局在し，FRAP後，数時間しても回復しない(図なし)。 c：GFPのみ (Ohto E., Yamaguchi T., Fujita Y., & Atomi Y., unpublished data)

動物の重力応答機構

　ゲノムが明らかになり網羅的な解析が進んでいるが，細胞骨格の遺伝子は比較対照のコントロールとして使われているように，遺伝子レベルでは大きな変化がしないように仕組まれているらしい。宇宙関連の生命科学研究や，重力応答研究を含め，生命システムのあまりに必然的かつ構成的な視点が見えなくなっている。宇宙研究ぐらい，広く宇宙や地球の生成から宇宙空間，地球という天体自身など，非生物対象の研究のみならず，そこに生きている我々人類の存在の本質を探る眼をもってほしいものである。

(あとみ・よりこ)